La primera descripción histopatológica la hizo Gilchrist en 1890. En el período inflamatorio inicial se ven acúmulos de neutrófilos en las papilas dérmicas, asociados con un infiltrado lifohistiocitario perivascular que contiene un número importante de células B, un número relativamente importante de eosinófilos y fibrina.

Con el infiltrado progresivo de los neutrófilos en las papilas hay formación de microabscesos y fibrina llevando a la creación de ampollas multiloculares. La coalescencia de lo smicroabscesos puede producir vesículas tensas que son más difíciles de diferenciar del penfigoide ampolloso, el cual es el principal diagnóstico diferencial pues ambos producen vesículas en la unión dermo-epidérmica. Los neutrófilos son predominantes en la DH y los eosinófilos en el penfigoide ampolloso; por esto es importante enfatizar en la clara superioridad de losmétodos inmunopatológicos en el diagnóstico de las enfermedades ampollosas.

En ocasiones es difícil e incluso imposible diferenciar las lesiones tempranas de DH de la enfermedad lineal por IgA, el LES ampolloso, el penfigoide ampolloso o la epidermolisis ampollosa adquísita en su forma neutrofílica. Las lesiones antiguas son difíciles de diferenciar de otras erupciones ampollosas subepidérmicas como penfigoide ampolloso, eritema multiforme, erupción ampollosa a drogas y herpes gestationis. La escogencia del sitio de la biopsia es muy importante para obtener la mayor información posible. Se deben tomar de vesículas pequeñas y de piel eritematosa pues eleritema de la piel generalmente se asocia a microvesículascon infiltrado de neutrófilos en la dermis papilar