Cuando se ven las ampollas el diagnóstico diferencial se plantea principalmente con pénfigo, penfigoide y eritema multiforme. El compromiso de mucosas se ve frecuentemente en pénfigo y la escasa curación de las erosiones en DH, el nivel histológico de la ampolla y los patrones de IFD ayudan a hacer el diagnóstico.

Uno de los problemas diagnósticos se presentan con eleritema multiforme (EM). Este último es una condición episódica de corta duración que rara vez va más allá de 14 días. A pesar de que las dos presentan ampollas subepidérmicas, la DH tiene un marcado infiltrado celularque no se ve en EM. En el EM las ampollas contienen fibrina y la epidermis suprayacente muestra necrosis y edema, además se ve destrucción de la membrana basal y degeneración de la capa basal.

Generalmente la morfología, distribución y simetría de la erupción sugiere el diagnóstico correcto con excepción del LES ampolloso el cual es imposible de diferenciar clínica e histológicamente de la DH, por lo cual es indispensable realizar test de IFD, en el lupus se ven depósitos de Ig G y ocasionalmente de Ig M e Ig A; además, estos pacientes presentan los criterios de la ARA que hacen el diagnóstico de su enfermedad de base